INFORME ENSP

A ampla prescrição e uso de medicamentos de eficácia e segurança não comprovadas para a Covid-19 está em desacordo com o uso racional de medicamentos, um princípio fundamental da farmacoterapia promovido pela Organização Mundial da Saúde (OMS), em 1985. Esse uso irracional de medicamentos é motivo de preocupação, porque alguns deles estão associados a graves doenças cardíacas e mortes. O alerta foi feito pelos pesquisadores da ENSP, Francisco José Roma Paumgartten e Ana Cecilia Amado Xavier de Oliveira, em artigo publicado na revista Ciência & Saúde Coletiva, de setembro.      

Para os autores, lidar com uma infecção com risco de vida para a qual não há vacina nem terapias específicas eficazes, não apenas leigos, mas também médicos e profissionais de saúde pública podem se sentir tentados a adotar práticas de saúde que não sejam baseadas nas melhores informações científicas disponíveis. Não é surpreendente, portanto, uma prescrição e uso generalizado de medicamentos que não foram aprovados nem demonstraram ser eficazes para Covid-19. Este uso off label de medicamentos para o tratamento primário de Covid-19 não está em conformidade com a noção da OMS de uso racional de medicamentos (RUM).

Segundo o referido artigo, Uso off label, compassivo e irracional de medicamentos na pandemia de Covid-19, consequências para a saúde e questões éticas, o conceito de uso racional de medicamentos (RUM), desenvolvido pela OMS em 1985, afirma que o uso de medicamentos é racional quando o paciente recebe medicamentos adequados às suas necessidades clínicas, em doses que atendam às suas necessidades individuais, por um período de tempo adequado, e com o menor custo para eles e sua comunidade. Ou seja, o uso de medicamentos é considerado irracional ou não racional, sempre que não atender a algum dos requisitos anteriores. De uma perspectiva ligeiramente distinta, o Banco Mundial endossou a noção de RUM da OMS, enfatizando que ele integra dois princípios-chave: uso de medicamentos de acordo com dados científicos sobre eficácia, segurança e conformidade e uso econômico de medicamentos dentro das restrições de um determinado sistema de saúde.

Os autores consideram que cinco meses ou mais após o surgimento da pandemia, em muitos casos, a farmacoterapia primária de Covid-19 parece ser baseada em palpites médicos sobre qual medicamento ou combinação de medicamentos deve funcionar, e não na melhor evidência empírica clínica ensaios. “Esta conduta dos praticantes é compreensível, mas não justificável. Um grande problema com a prescrição e uso de medicamentos off label é que, embora seus riscos para a saúde (com base no uso para indicações aprovadas) sejam geralmente previsíveis, sua eficácia para uma nova indicação (Covid-19) ainda não foi demonstrada e não pode ser tomada como garantida.”

De acordo com o artigo, no caso de medicamentos aprovados para outras infecções virais, o modo de ação antiviral pode não funcionar para a SARS-CoV-2. Por exemplo, uma vez que o SARS-CoV-2 e outros coronavírus são vírus de RNA de fita simples de sentido positivo com envelope, eles não sintetizam um DNA complementar e, portanto, inibidores da transcriptidase reversa (como AZT ou azidotimidina, ativos contra o HIV) fazem não bloquear sua replicação. Além disso, as diferenças entre os vírus em relação à estrutura da proteína viral direcionada pela droga, o modo pelo qual os vírus se replicam (entrada, multiplicação e liberação na célula) e a progressão da infecção em humanos podem eventualmente resultar em respostas clínicas distintas de vírus ao antiviral agentes. Em resumo, os medicamentos que comprovadamente atuam contra a gripe, hepatite C ou HIV não são necessariamente eficazes para Covid-19 e a eficácia contra SARS-CoV-2 deve ser confirmada por ensaios clínicos específicos.

Portanto, os autores afirmam que a prescrição de medicamentos off label não é proibida, nem implica, necessariamente, em farmacoterapia irracional. “Os médicos, entretanto, devem estar cientes de que, ao prescreverem um medicamento não aprovado, assumem total responsabilidade por qualquer consequência prejudicial a seus pacientes, mesmo que estes tenham assinado um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Presume-se que os médicos, mas não seus pacientes, são totalmente capazes de pesar os riscos de eventos adversos e os benefícios potenciais da terapia prescrita.”

O artigo ainda esclarece que, se a eficácia do medicamento para Covid-19 permanecer não comprovada e, portanto, incerta, mesmo pequenos riscos de efeitos adversos devem ser levados seriamente em consideração. “Além disso, quando os medicamentos são prescritos off label para profilaxia e / ou Covid-19 leve ou assintomático, os médicos devem ter em mente que, para a maioria dos pacientes tratados, mesmo se o medicamento fosse de fato eficaz, os benefícios clínicos seriam mínimos ou inexistentes.” Conforme o artigo, estima-se que a maioria (80%) dos pacientes com Covid-19 experimentam sintomas leves a moderados com resolução espontânea da infecção, enquanto cerca de um quinto deles (20%) desenvolve sintomas respiratórios graves e a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA). “Em 6,1% ou mais de todos os pacientes infectados, os sintomas da doença pioram consideravelmente, à medida que a ventilação mecânica é necessária.” E também deve-se ter em mente que os riscos de eventos adversos a medicamentos que podem ser considerados toleráveis ​​para pacientes gravemente enfermos podem não ser aceitáveis ​​para aqueles que apresentam apenas sintomas leves e têm probabilidade de progredir para a cura espontânea. Por tudo isso, defendem os autores, os medicamentos que acarretam riscos de eventos adversos maiores e com margens estreitas de segurança (MOS) não devem ser prescritos e usados ​​off-label para profilaxia e tratamento de Covid-19 leve.

Uso off label de cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ)

Na opinião dos autores, o uso difundido de CQ e seu derivado hidroxilado HCQ para Covid-19 é talvez o melhor exemplo de uso de drogas off-label que é irracional e provavelmente causa mais danos do que benefícios. “Quando o surto de SARS-CoV-2 emergiu em Wuhan em dezembro de 2019 / janeiro de 2020, CQ / HCQ foi um dos vários medicamentos potencialmente reutilizáveis ​​para Covid-19 que foram selecionados para teste em ensaios clínicos. Paralelamente à pesquisa clínica, o CQ e o HCQ frequentemente associados ao antibiótico macrolídeo azitromicina (AZM) começaram a ser amplamente usados ​​para tratar Covid-19 também fora dos ensaios clínicos. A prescrição off label de CQ e HCQ foi aparentemente impulsionada por relatos iniciais de estudos abertos, não randomizados e definitivamente pouco potentes, sugerindo que essas 4-aminoquinolinas mais AZM poderiam ser benéficas para pacientes Covid-19 gravemente doentes, embora outros preliminares (piloto ) estudos também não mostraram nenhum benefício aparente.”

No artigo, eles explicam que tanto o CQ quanto o HCQ são medicamentos restritos ao MOS que causam uma série de eventos adversos graves, incluindo sequelas oftalmológicas (retinopatia e perda de visão) e doenças cardíacas com risco de vida, como prolongamento do intervalo QT, arritmias e parada cardíaca. “Nessa linha, o FDA dos EUA emitiu um alerta (24 de abril de 2020) sobre eventos adversos graves, como prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular, e mortes, em pacientes com Covid-19 que fizeram uso de CQ / HCQ , sozinho ou combinado com AZM22. Uma análise recente do banco de dados de farmacovigilância da OMS relatou sinais de efeitos pró-arritmogênicos cardíacos potencialmente letais levando a arritmias ventriculares com AZM, e também com HCQ, e que a combinação de HCQ mais AZM produziu um sinal ainda mais forte.”

Os pesquisadores acrescentam que os resultados publicados recentemente de um estudo retrospectivo observacional de pacientes Covid-19 hospitalizados (Nova York, EUA) tratados (off label) com HCQ, AZM ou ambos, comparados com nenhum dos tratamentos, não encontraram associação de tratamento com HCQ ou AZM ou ambos com maior ou menor risco de intubação ou morte. “Apesar de sugerir que o HCQ não foi eficaz para Covid-19, este estudo apresenta limitações inerentes aos desenhos observacionais. É de notar que, embora os ensaios clínicos não tenham produzido nenhuma evidência convincente de que CQ / HCQ (sozinho ou com AZM) é benéfico para Covid-19, essa possibilidade não pode ser descartada porque a maioria dos estudos tem um desenho pobre e limitações metodológicas. A evidência disponível, no entanto, é suficiente para recomendar fortemente não prescrever e usar CQ ou HCQ fora dos ensaios clínicos (ou seja, off label).”

Antibióticos em casos graves de Covid-19, qual é a razão?

Conforme relata o artigo, a justificativa por trás da prescrição generalizada de antibióticos macrolídeos como AZM, claritromicina e carrimicina (principalmente na China) para Covid-19 grave é obscura. “Os antibióticos não são ativos contra infecções respiratórias virais e seu uso para infecções não bacterianas é um dos exemplos mais comuns de uso irracional de medicamentos.”

Uma análise recente do Centro de Medicina Baseada em Evidências da Universidade de Oxford (Departamento de Ciências da Saúde de Atenção Primária de Nuffield) concluiu (28 de abril de 2020) que “não há evidências suficientes para recomendar o tratamento com macrolídeos, isoladamente ou em combinação com hidroxicloroquina , para Covid-19 fora da pesquisa ”. Esta conclusão, segundo o artigo, está de acordo com as diretrizes do NICE (Instituto Nacional de Saúde e Excelência em Cuidados do Reino Unido) que recomendam explicitamente: “não oferecer um antibiótico para tratamento ou prevenção de pneumonia se Covid-19 for provavelmente a causa e os sintomas são leves ”. Por isso, os autores opinam que, a menos que os médicos tenham dúvidas sobre a etiologia viral (SARS-CoV-2) da pneumonia e / ou não possam excluir a coexistência de infecções virais e bacterianas, não há razão aparente para a prescrição de antibióticos.

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